睽违了四年，山姆所属的第四梯队又再度重启，并且接下新任务而成为了《细胞分裂6：黑名单》的游戏内容，这次的游戏介面和以往的不同，山姆已经不再是单纯透过耳麦语音接任务，而是采用高科技显示世界地图的SMI来检视任务内容，并且可以自由地决定要不要立刻接下任务（终于开始重视干员的自由了！），决定任务之后伙伴就会在SMI上和你一起沙盘演练，告诉你任务的重点与基本资讯，决定好任务之后，接下来就是决定你这次出任务所需的装备了。
说到装备，这又是一个新系统，以往的系列作品顶多能自己决定携带的武器，一把大枪、一把小枪，近战武器和一些手榴弹，不过在《细胞分裂6：黑名单》这次山姆可以自行选择身上的任何装备，从头上的夜视镜功能、上衣、裤子，再从手套到靴子，通通都可以自己决定要穿什么，当然这些装备也不是单纯的纸娃娃系统，穿爽穿好看而已，每个装备基本上都有固定的素质和能力，只要穿上之后能力值就会增加，从以上装备的大项大概可以看的出来什么部位的装备可以增加哪种类的能力，上衣和裤子就是增加存活机率的首选，当然也会增加子弹携带的数量，而手套的能力值就是增加武器的稳定度，准心不会乱飘也有自动瞄准。
夜视镜的显示画面变得更精细，同时还会显示可以攀爬的物体。
不过以上装备都是「选配」，你必须先完成任务得到奖金之后才可以购买这些装备，就连最经典的三眼夜视镜也一样，不再像前作一样一开始就具备各种功能，也是得一步一步解开声纳探测和增加探测的距离，这些通通都是要花钱购买！不过还好装备并不是天价，金钱也算是容易取得，通常完成一个任务，身上的装备大多可以升级一次，但是一开始的装备真的很差....你会觉得这山姆怎么软成这样？被发现后摸到一下就死了....所以建议等正式版上市之后，可以先增加防御装备和夜视镜的功能。
武器的部分一样一开始只有基本的枪枝，其他都一样必须透过购买才能取得并且装备，不过这次有新增加了一把近战小刀，让山姆不是单纯把敌人敲晕而已，而是可以顺便割喉让敌人再也回不来了，不过如果你不想双手沾满鲜血的话，一样也是可以切换徒手敲晕。
武器的切换介面，身上可以携带的物品数量视装备的口袋决定，左边九点钟方向为特殊武器，必须达到特定条件解锁并且购买才可以装备使用。
而且芭乐的口味变多了，也就是可以投掷的手榴弹种类增加很多，除了基本的手榴弹、烟雾弹和闪光弹之外，还有投掷出去后可以检视投掷目的地的「Sticky Camera」，检视完环境后再按下引爆就可以将敌人炸飞！不过只想把人支开或是想要利用声东击西的战术时，可使用「噪音产生器」（丢一颗石头的意思...），让对方的注意力被其他的东西吸引而前往查看，尤其当你遇到像是发了疯的大狼狗时，特别需要。
「Sticky Camera」的检视画面，其实也不是只有引爆这条路可以走，左边的按键选单就有很多条路可以选择XD
这次还有这种三轴飞行器可以操控，别看它小小一台，它也是可以攻击的哦！
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