接下来，伊森的任务是找到三块狗头雕像，开启通往庭院的门。在此期间他与复活的杰克多次交手，又在地下室与众多菌兽快活了大把时光。正当他要拿到最后一块狗头时，杰克将其拿走，诱使伊森与他展开对决。伊森虽然是普通人，但他熟读古今中外历史，使出一招“秦王绕柱走”，与杰克周旋。杰克见一时不能得手，破坏周围场景，拿出了一把大剪刀，但却脑抽地漏了伐木的电锯没拿。于是乎，秦王拿到了电锯，杰克卒。
抛下只剩半拉身子的杰克，伊森逃到庭院中。进入一辆拖挂式房车(不能自行开走)中，伊森接到佐伊的电话，得知佐伊先前也找过别的受害者帮忙，但只有他成功了。之前为伊森续上断手，戴上“药典”(就是米娅之前佩戴的那个)的也是暗中行动的佐伊。佐伊要求伊森找到材料制作血清，治愈被感染的佐伊与米娅。佐伊手上有D系列(实验体)的颅神经，而伊森要找到D系列的末梢神经。
伊森在指示下前往河边的老房子，那里虫患肆虐，满是蜘蛛和飞虫。进入壁炉中的暗道，伊森见到米娅，然而卢卡斯却将她劫走。重新回到一楼，疯婆子玛格丽特想让伊森滚蛋，放出大量飞虫攻击伊森，却被伊森用火焰喷射器暂时赶跑。费了一番周折，伊森拿到乌鸦钥匙，正要开启通往老房子二楼的门，却被玛格丽特拽住，扔进地板上的一个大洞。再次将玛格丽特击败后，她掉进大坑换成一滩黑水。进入二楼，一道门挡住了去路，要开门需要玛格丽特的提灯，回头却发现玛格丽特变成蜘蛛模样爬走。沿着坑道走，伊森来到一处枯井，爬上去发现到了种植园。进入种植园，二话不说就是干，蜘蛛婆玛格丽特最终全身钙化，化作飞灰。
拿到提灯后，伊森在老房子二楼拘留室找到了D系列末梢神经(一只手)，也许那里是伊芙琳住过的地方，她将D系列末梢神经交给玛格丽特，让她藏在此处。回到拖挂式房车中，伊森接到电话，原来卢卡斯绑架了佐伊和米娅，要想去找卢卡斯，必须找到两张磁卡。伊森首先按指示去了主屋地下的解剖室，从被砍头的警察喉咙处伸手进去，掏出了一张卡，之后又在“罗蒂阿姨”的房间打开一道暗门，来到地下室的车间拿到另一张卡。
集齐两张卡后，伊森进入了试验区，闯过一道道卢卡斯设计的死亡陷阱，又因为之前看过录像带所以破解了卢卡斯的生日蛋糕圈套，最后把炸药扔进监控室旁边的墙的缝隙处，炸开了墙壁，也逼迫卢卡斯逃走。通过监控画面，伊森见到了米娅和佐伊，得知两人被锁在船屋。三人碰面后，佐伊制作了两份血清，伊森一并拿走，正要使用，巨大的变异体杰克打破墙壁，将伊森拖走。也不知道谁规定的，boss身上总有很多亮黄色的大眼珠子，伊森将其一一射破之后，杰克暂时倒下了。佐伊打开门，伊森正要离开，狗血的一幕出现了，杰克不知为何又睁开了狗眼，将伊森一把抱在怀里。眼看伊森就要晚节不保，佐伊让伊森把一份血清打入杰克体内，将晚期感染的他杀死。这招果然灵验，杰克随后就钙化了。来到码头准备乘船时，伊森说只有一份血清了，佐伊不顾明明是自己指使他用掉的事实语气慌乱地问这下怎么办，场面一度很尴尬。伊森仔细对比了一下老婆米娅和佐伊妹子的颜值——
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